Otávio Valério Carvalho , 1 , 2 Clarisse Vieira Botelho , 2 Caroline Gracielle Torres Ferreira , 2 Paulo Oldemar Scherer , 1 Jamária Adriana Pinheiro Soares-Martins , 3 Márcia Rogéria Almeida , 2 y Abelardo Silva Júnior 2 , *
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SEGUNDA PARTE:
La enfermedad del moquillo canino presenta una progresión variable que puede llevar al animal a desarrollar un conjunto restringido o completo de signos clínicos, dependiendo de la cepa del virus que causó la enfermedad [ 16 ]. Para proteger a los perros se ha utilizado la inmunización con vacunas de poxvirus canario vivos atenuados o recombinantes que expresan proteínas H y F; sin embargo, todavía se informan brotes de moquillo canino en todo el mundo. En ausencia de medicamentos antivirales eficaces y específicos para CDV, sólo se realiza un tratamiento de apoyo para los animales infectados en las mayoría de los casos [ 6 , 17 ]. Dada la gravedad de las lesiones producidas por CDV, es fundamental conocer mejor los factores implicados en la patogénesis de las vías inmunológicas y neurológicas para buscar estrategias terapéuticas que resuelvan o prevengan la enfermedad. Por tanto, los estudios que se centran en la inmunopatogénesis y los mecanismos neurológicos del CDV son extremadamente importantes.
2. Infección y distribución viral
En condiciones naturales de exposición, el CDV suele transmitirse por aerosoles e infecta el tracto respiratorio superior. Durante las primeras 24 horas posteriores a la infección, la replicación viral ocurre en los macrófagos y las células B y T circulantes, y posteriormente, las partículas virales se diseminan a través de la vía linfática hasta los ganglios linfáticos bronquiales y las amígdalas [ 18 , 19 ]. La replicación viral primaria en los tejidos linfoides conduce a una inmunosupresión grave y duradera [ 20 , 21 ].
Aproximadamente de dos a cuatro días después de la infección hay una mayor cantidad de partículas virales en las amígdalas, así como en los ganglios linfáticos retrofaríngeos y bronquiales; sin embargo, hay una pequeña cantidad de células mononucleares infectadas en otros órganos linfoides. Durante los primeros cuatro a seis días después de la infección, la replicación viral ocurre en el sistema linfoide, la médula ósea, el timo, el bazo, los ganglios linfáticos, los ganglios linfáticos mesentéricos, las placas de Peyer, las células del estómago, las células de Küpffer y las células mononucleares alrededor de los bronquios y los pulmones. vasos. Luego, entre el segundo y sexto día, se observa hipertermia debido a la alta tasa de multiplicación viral en los órganos linfoides, así como leucopenia causada por el agotamiento de las células linfoides [ 22 ].
Después de la viremia, aproximadamente de ocho a diez días después de la infección, el CDV se disemina a través de vías hematógenas o del líquido cefalorraquídeo (LCR) a varios tejidos epiteliales y al sistema nervioso central (SNC) [ 19 ]. Los linfocitos infectados infiltrados en los epitelios pueden liberar localmente cantidades masivas de virus que favorecen la entrada de células epiteliales y, en consecuencia, la infección respiratoria, intestinal y urinaria [ 14 ]. Según de Swart et al. [ 23 ], la infiltración de linfocitos T y células dendríticas (DC) en la dermis de macacos infectados con MV es responsable de las manifestaciones dermatológicas.
Los estudios han utilizado CDV recombinante que expresa la proteína verde fluorescente (eGFP-CDV) en infecciones experimentales de hurones para identificar las células huésped que apoyan la infección por morbillivirus. Al principio, eGFP-CDV respondió fuertemente en las células B y T circulantes, luego infectó las células linfoides en los ganglios linfáticos, el bazo, el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) y el timo, y finalmente se extendió a las células epiteliales de todo el cuerpo [ 14 ]. Si bien en la infección inicial se dirigieron principalmente a los tejidos y órganos linfáticos, el virus luego se propagó a las células y neuronas gliales de forma anterógrada a través del nervio olfatorio y de forma hematógena a través del plexo coroideo y los vasos sanguíneos cerebrales [ 24 ].
La molécula de activación de linfocitos de señalización (SLAM) o CD150, que se expresa en células T activadas, células B, monocitos y CD [ 25 , 26 ], es un receptor linfotrópico para morbilivirus [ 27 , 28 ]. La unión de los morbilivirus a las células susceptibles se produce mediante la interacción de SLAM y la proteína H viral, una de las dos glicoproteínas que se insertan en la membrana viral y poco después se expresará en la superficie de las células infectadas. Tras la interacción virus-ligando, la proteína H sufre cambios estructurales y transmite una señal a la proteína F, que sirve como mediador para ayudar a que las membranas viral y de la célula huésped se fusionen entre sí. Sin embargo, la fusogenicidad, las características de crecimiento y el tropismo celular dependen predominantemente de la proteína H viral [ 29 , 30 ].
Se ha demostrado que SLAM es un receptor celular muy eficaz para cepas de CDV de tipo salvaje en células Vero establecidas que expresan de forma estable SLAM canino. Además, los estudios de inmunocitoquímica han demostrado una expresión de SLAM muy limitada en el SNC en comparación con los tejidos linfoides. Por lo tanto, es probable que existan otros receptores virales [ 19 , 31 ].
Otro receptor conocido como Nectin 4/PVLR4 fue identificado recientemente como el receptor de células epiteliales para MV. Esta proteína es una proteína transmembrana de tipo I de paso único, miembro de las proteínas similares a receptores del poliovirus (PVRL), que son receptores de adhesión de la superfamilia de inmunoglobulinas [ 32 , 33 ]. Las nectinas pueden modular muchas funciones celulares, incluido el movimiento celular, y se han descrito como receptores de entrada para varios otros virus [ 34 , 35 ].
PVRL4 se expresa en niveles moderados en las células epiteliales de las vías respiratorias normales, pero está altamente regulado en las superficies de las células de adenocarcinoma de pulmón, mama y ovario. Debido a que PVRL4 es un marcador celular que se encuentra en varias clases de cánceres humanos, MV podría usarse para infectar específicamente células cancerosas y promover efectos oncolíticos al activar el sistema inmunológico contra los tumores [ 36 ].
La mayoría de los virus utilizan receptores para ingresar al huésped o propagarse a través de sus barreras epiteliales; sin embargo, estudios recientes sugieren que MV apunta a que la nectina-4 emerja en las vías respiratorias y se libere al medio ambiente al final de la infección en lugar de subsidiar las primeras etapas de la infección [ 36 , 37 ]. Mientras que CDV es un pariente cercano de MV y CDV usa CD150/SLAM como receptor para infectar linfocitos y CD, este virus posiblemente también use Nectin 4/PVRL4 para infectar células epiteliales, ya que estas células no expresan SLAM [ 38 ].
El CDV se puede encontrar en células de los tractos respiratorio, urinario y gastrointestinal, células endocrinas, tejidos linfoides, células nerviosas, fibroblastos y queratinocitos vasculares, SNC, diferentes subgrupos de células linfoides, así como en células bronquiales, endoteliales y neuroectodérmicas. 39 , 40 ].
Las manifestaciones más comunes de la enfermedad son pirexia, anorexia, secreción nasal, conjuntivitis, diarrea y pústulas cutáneas con hiperqueratosis. Los signos neurológicos aparecen durante la fase sistémica de la enfermedad, después o en ausencia de ella, y esos signos son predominantemente responsables de la muerte de los animales infectados [ 18 ].
3. Inmunosupresión e inmunidad protectora
Además de los signos respiratorios y gastrointestinales, el moquillo canino se caracteriza por leucopenia grave y pérdida de la capacidad de proliferación de los linfocitos. Esto da como resultado inmunosupresión y aumenta la susceptibilidad del huésped a infecciones oportunistas, que es la principal causa de muertes asociadas con el morbilivirus [ 15 , 41 ].
De hecho, la caracterización de los acontecimientos que conducen a la supresión del sistema inmunológico es un tema de intenso estudio. Todos los morbillivirus muestran un alto linfotropismo, que se correlaciona con la proteína SLAM en subconjuntos de linfocitos [ 42 , 43 ]. La unión de SLAM es necesaria para la infección por linfocitos, la propagación viral y la inmunosupresión en hurones infectados por CDV [ 43 ].
La apoptosis en las células del sistema inmunológico, seguida de la inmunosupresión inducida por morbillivirus, se considera una de las principales razones de la leucopenia grave [ 44 , 45 ]. Después de la eliminación viral de la sangre periférica, la disminución en la presentación de antígenos y la maduración de los linfocitos puede contribuir a la continuación del estado inmunosupresor mientras los órganos linfoides se repoblan [ 15 ]. La proteína MV N se ha correlacionado con la inmunosupresión inducida por el sarampión al modular la presentación de antígenos en las CD y la posterior interferencia en la función de las células T, y la misma estrategia inmunosupresora puede ser aplicable en la infección por CDV [ 46 , 47 ].
Durante la fase aguda del moquillo canino, la linfopenia se caracteriza por una depleción transitoria de células T CD4+, células T CD8+ y células B CD21+ de la sangre periférica [ 15 ]. Las células T CD4+ son las células diana más frecuentes durante la infección aguda por CDV, y la reducción de CD4+ en los órganos linfoides supera el agotamiento de las células T CD8+ [ 48 , 49 ]. Los linfocitos CD4+ se agotan rápidamente durante varias semanas, probablemente debido a la apoptosis inducida por el virus [ 50 , 51 ], mientras que las células CD8+ se ven menos afectadas y se recuperan relativamente rápido [ 52 ].
Un número reducido de células circulantes del sistema inmunológico podría ser el resultado de una producción celular deficiente en los órganos linfáticos primarios y secundarios, y también de la apoptosis de los leucocitos de sangre periférica. La observación de muerte celular programada en tejidos linfoides puede ocurrir en un número sustancial de células no infectadas, lo que indica la existencia de un mecanismo de apoptosis adicional independiente de la acción viral [ 50 , 53 ]. Otros mecanismos además de la apoptosis inducida directamente por virus, como la hiperactividad del sistema inmunológico innato o la apoptosis de las células linfoides a través de la proteína Fas, deben considerarse como posibles mecanismos de muerte celular en el moquillo canino [ 53 , 54 ].
CONTINUARA…….